早產相關因素及新進展 早產兒并發(fā)癥： 近期疾?。篟DS、壞死性小腸結腸 炎、腦室內出血等、而動脈導管未 閉可能與宮縮抑制劑的使用有關 遠期并發(fā)癥：神經系統發(fā)育障礙、 腦癱、癲癇發(fā)作、視/聽障礙和非 神經系統障礙等 發(fā)生率呈逐年上升趨勢 目前發(fā)生率：1112% 早產 循證醫(yī)學評價 病因研究及新進展 分娩動因與早產 診斷 治療及新進展 預防，預測 28周后，37周前分娩，40%為自發(fā)性早產，25%伴隨胎膜 早破，其余系醫(yī)源性早產由產科因素和合并癥等共同造成 早產 1、輕度早產： 妊娠滿28周至不足32周 2、中度早產： 妊娠滿32周至不足34周 3、輕度早產： 妊娠滿34周至不足37周 國外分類 基 本 定 義 一、病因研究及新進展 分娩動因與早產 病因研究及新進展 醫(yī)源性早產: 28% 自發(fā)性早產: 72% 早產 多因素作用的結果 因素一：感染 絨毛膜羊膜感染 胎膜 蛻膜 刺激 細胞 因子 IL1，TNE IL6，IL8 細胞溶酶體 穩(wěn)定性 降低 釋放 磷酸酯酶 花生四烯酸代謝 局部 前列腺素 增加 宮頸擴張 啟動分娩 血行傳播 上行感染 近年來研究重點 因素二：子宮 宮頸功能不全：先天性宮頸發(fā)育不良或繼發(fā)于分娩、流產 或手術操作的宮頸損傷 削弱宮頸膠原纖維功能 宮頸內口松弛 羊膜囊膨出 胎膜早破，早產 子宮畸形：雙角，單角， 雙子宮，縱隔等 子宮平滑肌伸展性差 靜止期難以維持早產 多胎妊娠，羊水過多等 過度膨脹，宮腔壓力過高 子宮平滑肌伸展過度 因素三： 妊娠合并癥及并發(fā)癥 胎位不正如臀位等。

妊娠期高血壓疾病，胎盤異常， 各種內外科疾病等，必須提前 終止妊娠，多屬于醫(yī)源性早產 因素四：其他 增加風險 多因素 年齡35歲 年齡18歲 噪音 過大精神 壓力 吸煙，酗酒 吸毒， 既往有流產， 早產史 營養(yǎng)狀況差 偏食 不按時產檢 無業(yè)， 低收入人群 早產的分娩動因 子宮蛻膜、宮頸發(fā)生中性粒細胞和巨噬細胞的趨化和浸潤 水解酶 釋放 膠原組組織的降解 促進 宮頸成熟 絨毛蛻膜間 松動 準備分娩 分娩前足月前的感染 分娩動因學說 1、內分泌調控 2、炎癥反應 3、免疫反應 近年來新觀點 二、診斷與預測、預防 妊娠滿28周至不滿37周間出現產兆： 規(guī)律宮縮，間隔56min，持續(xù)30sec以上 伴宮頸管消失，宮口開大 可有: 陰道流血，流水，見紅, 陰道分泌物出 現, 陣痛, 腰背部疼痛 既往史:晚期流產,早產、產傷史 臨床表現 (1) 妊娠滿28周,不滿37周 (2) 有規(guī)律宮縮:4次/20min或8次/60min (3) 宮頸管縮短75% (4) 宮頸進行性擴張2cm以上 Braxton Hicks 早產的診斷標準 B超檢查:畸形,羊水量,胎盤位置 etc. 胎膜早破的診斷: 陰道檢查, 涂片 分泌物培養(yǎng): 鏈球菌 羊膜穿刺:胎兒成熟度, 絨毛膜羊膜 病因診斷方法 (1) 陰道B超檢查: 宮頸長度,宮頸內口漏斗形成 功能性內口25%總長 (2) 胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin, fFN): 50ng/ml 提示:胎膜蛻膜分離,有早產可能 早產的預測方法 1、積極治療泌尿生殖道感染， 避免性生活，預防PROM 2、治療基礎疾病，預防合并癥/ 并發(fā)癥加重 3、宮頸內口松弛者行環(huán)扎術 預 防 三、治療及新進展 1、一般治療： 左側臥位，臥床休息。

暫停性生活,避免不必要的陰道檢查,減少外界刺激和感 染的幾率; 給予患者精神鼓勵,穩(wěn)定情緒,增強信心,治療需要維持2 周左右 2、輸液治療：改善微循環(huán)，緩解子宮壓力 3、祛除病因：去除感染因素、積極治療妊娠合并癥、宮頸 環(huán)扎等 3、藥物治療：抑制宮縮， 促胎肺成熟，抗感染類等 保胎治療, 通過抑制子宮收縮,延長孕齡以贏得促胎 兒肺成熟的時間,達到改善圍生兒預后的目的 早產藥物治療的原則: 應設法抑制宮縮,盡可能延長妊娠,促進胎兒器官(主要是 肺臟、心血管系統)的成熟 藥物治療的適應證: 宮頸口擴張; 胎膜未破或已破裂,無感染征象; 活胎、無胎兒窘迫,估計出生后新生兒存活率低; 無繼續(xù)妊娠的禁忌證,即沒有內科、外科、產科并發(fā)癥 禁忌證: 胎兒因素： 包括胎兒已死亡或致死性畸形,胎兒窘迫,宮內感染 (絨毛膜羊膜炎),治療的不良反應影響胎兒(如由于試圖 抑制臨產所產生的胎兒窘迫),估計胎兒體重2500g,胎 兒紅細胞增多癥,嚴重宮內發(fā)育遲緩; 母體因素： 包括嚴重高血壓(如慢性高血壓急劇變化、子癇、 嚴重先兆子癇),肺或心臟疾病(如肺水腫、成人呼吸窘 迫綜合征、瓣膜疾病),宮口進行性開大(4),母體性疾 病危及母親生命(如胎盤早剝、前置胎盤、彌散性血管 內出血)。

抑制宮縮藥物的研究方向:有效延長孕周,對母嬰 副作用小,不影響嬰兒長遠結局 種類： 孕激素類 2腎上腺素能受體興奮劑 鈣離子通道阻滯劑 硫酸鎂 前列腺素抑制劑 催產素受體拮抗劑(Atosiban) 1 孕激素類 作用機理： 孕激素使子宮血供充足、內膜肥厚、抑制子宮收縮、 糖原沉積、適宜于受精卵著床等作用,在一定程度上利于受 精卵發(fā)育和胎兒正常發(fā)育 有升高催產素酶的濃度和活性降低催產素水平的作用 ,提高子宮收縮的興奮域值拮抗前列腺素對子宮的刺激 作用,抑制子宮收縮 藥物： 黃體酮、烯丙雌醇、地曲孕酮、 17己酸羥孕酮等 作用機制：競爭鈣離子在細胞膜上的結合位點,阻止鈣 離子內流,細胞內鈣離子濃度下降,從而松弛子宮平滑肌 同時可激活三磷酸腺苷酶,分解,導致和子宮平滑肌細胞肌 漿蛋白輕鏈激酶的磷酸化減少,可抑制子宮收縮 藥物及其應用方法 ： 首次劑量將25%硫酸鎂20ml溶于10%葡萄糖液250ml經 靜脈30分鐘內快速輸入,以后25%硫酸鎂40ml溶于10%葡萄 糖液靜滴維持,宮縮消失12小時后停藥,如宮縮復發(fā),可重 復治療 2 硫酸鎂 不良反應 ： 周圍血管擴張而感到發(fā)熱、面部潮紅,如靜推過快,可 有短暫的惡心、嘔吐、頭痛及顫抖： 當血液濃度超過3mmol/l時可發(fā)生鎂中毒：膝反射減弱 或消失,繼之出現全身肌張力減退、呼吸困難、復視、語言 不清、嚴重者可出現呼吸肌麻痹,甚至呼吸、心臟停搏,危 及生命。

用藥注意事項 ： 監(jiān)測尿量、呼吸、膝反射,如呼吸16次/分鐘、尿量 25ml/h、膝反射消失,應立即停藥,并給予鈣劑對抗,將10% 葡萄糖酸鈣10溶于10%葡萄糖液10中緩慢靜推 重癥肌無力、尿少、腎功能不良者、低鈣血癥、心肌 受損、心臟傳導阻滯者禁用 作用機制：前列腺素(PG)水平的變化起著重要作用當母體感染 細菌時,外源性及內源性大量產生,促使子宮收縮,誘發(fā)早產而前列腺 素合成酶抑制劑就可大大降低前列腺素濃度,從而減少子宮收縮 常用藥物：消炎痛、水楊酸鈉、阿司匹林、吲哚美辛等通過對 環(huán)氧酶(COX)的抑制而減少前列腺素的合成;他還有抑制利尿的作用,可 抑制胎兒排尿,臨床上用于治療羊水過多對母體幾乎無不良反應,但 會造成新生兒娩出后持續(xù)胎兒循環(huán)或新生兒出血傾向;還有使動脈導管 閉合的副作用,故不宜廣泛應用 可口服或直腸給藥最常用為首次直腸給藥100mg,以后每隔46小 時口服或直腸給藥2550mg 用藥注意事項： 不能長時間用藥,超過34孕周不 用,估計胎兒體重已達2000g不用潰 瘍病、腎臟疾病、出血性疾病、羊水 過少、胎兒有心腎異常者禁用 3 前列腺素合成酶抑制劑 4 -腎上腺素能受體激動劑 作用機理見安寶一節(jié)。

常用藥物： 羥芐羥麻黃堿、舒喘靈、間羥舒喘靈、酚丙喘寧、異 丙喘寧等其中安寶是唯一被美國批準的治療早產的藥物 ,也被我國列入5國家基本藥物目錄 各藥物用法： 1、安寶：見后 2、特布他林(叔丁喘寧):皮下注射0.010.05mg/min,20分 鐘重復3次 3、沙丁胺醇(舒喘靈):口服每次2.4mg4.8mg,46小時1次 ,通常首次劑量4.8mg,宮縮消失后停藥 安寶治療早產的研究進展 藥物名稱：鹽酸利托君，羥芐羥麻黃堿-2腎上腺素能受體興奮劑 1、子宮平滑肌松馳作用 2、血管平滑肌松弛作用 3、對水代謝的作用 4、對糖代謝的作用 5、對血鉀的影響 6、對血小板的作用 7、對胎兒的影響 8、對1受體的影響 藥物機制 子宮平滑肌松馳作用 2腎上腺素能受體興奮劑 子宮肌細胞膜受體 激活 細胞膜的 腺苷酸環(huán)化酶 三磷酸腺苷環(huán)磷酸腺苷 肌漿蛋白輕鏈激酶 活性 降低 細胞內 鈣離子濃度 肌肉收縮蛋白不能產生收縮作用而抑制宮縮 約持續(xù)16h 抑制子宮收縮,改善胎盤血液循環(huán),適當延長妊娠期 ,有利于胎兒在宮內生長發(fā)育,提高新生兒成熟度與存活 率對胎兒成長、智力發(fā)育及器官成熟均無不良影響 療效 用藥范圍： 可用于產前(孕20周后)各種需要預防和抑制宮縮 的情況,包括預防早產、晚期流產,預防婦科手術后早 產以及治療胎兒宮內窘迫。

前置胎盤陰道大出血、胎膜早破并絨毛膜羊膜炎 、心功能不全、糖尿病血糖未控制者,任何延長孕期 對孕婦或胎兒可能造成危害者禁用 母親方面： 常見的：心率加快潮紅、出汗、震顫、惡心及嘔吐 其他嚴重的有:肺水腫;心肌病,常與肺水腫同時存在, 可致度房室傳導阻滯;白細胞減少癥;多種代謝改變,可降低 膠體滲透壓、紅細胞壓積和血清蛋白致水鈉潴留,低血鉀, 另可致高淀粉酶血癥、高胰島素低血糖癥、酮癥酸中毒等; 皮膚血管炎;中毒性表皮融解壞死(萊爾綜合征);急性肝功 能損害;大陰唇水腫 以上都是在低劑量長期靜滴安寶時出現的一旦出現 不良反應,應立即停藥,并對癥處理 對胎兒方面：發(fā)現腦室周-腦室內出血率增高 其它：可出現絨毛膜羊膜炎 不良反應 隨著劑量的增加， 孕婦和胎兒心率增加， 之后又呈穩(wěn)定甚至下降趨勢， 稱為減敏現象或 受體衰減效應 安寶的使用方法: 靜滴: 100mg利托君加于5%葡萄糖溶液500ml中, 開始時應控制滴速使劑量為0.05mg/min(5 滴/分鐘),每10分鐘增加0.05mg/min(增加5 滴/分鐘)直至達到預期效果最大劑量不 超過0.35mg/min待宮縮停止,且母親心率 140次/分鐘,繼續(xù)輸注至少1218小時。

口服: 靜脈點滴停止前30分鐘,開始口服治療, 最初24小時內10mg每2小時1次,此后改 1020mg每46小時1次,1天總劑量不超過 120mg,服用天數由醫(yī)師視具體情況決定 常用維持劑量在80120mg/d,平均分次 給藥 子宮平滑肌細胞漿內的游離鈣濃度主要受細胞外鈣 池和細胞內鈣庫2個方面調節(jié)鈣通道阻滯劑能阻滯經膜 轉運的鈣離子流動,不但阻止鈣從細胞外鈣池進入胞漿, 而且可以阻止細胞內鈣庫的鈣釋放,能有效抑制非妊娠子 宮平滑肌自發(fā)性或用催產素引起的收縮,延遲分娩,有安 宮保胎作用 產科臨床常使用心痛定,尤其適用于伴高血壓的孕婦 其保胎的成功率也較舒喘靈高,不良反應較少,主要為 頭痛和面部潮紅 5 鈣通道阻滯劑 藥物應用方法： 硝苯地平:首次劑量20mg,舌下含服,給藥后 30分鐘,若宮縮頻率、強度仍不減弱,可每隔20 分鐘口服10mg,直至宮縮被抑制,然后每6小時口 服10mg,持續(xù)48小時,妊娠不足36周者,可維持至 36周,每8小時1次,1次口服10mg第1小時內最 大治療量40mg,若用藥達最大劑量宮縮仍未被抑 制,為治療失敗,可考慮改用其他藥物治療 病人病情反復時,均重復用藥。

用藥注意的問題： 注意避免仰臥位低血壓; 與硫酸鎂合用有增加神經肌肉結合部位阻斷 的作用 禁忌: 急性心肌梗死,肥厚型心肌病,主動脈瓣狹窄 及除高血壓外其他原因引起的心力衰竭對于低 血壓及肝!腎功能不全者慎用本藥 6 催產素受體拮抗劑 分娩發(fā)動過程的主要效力因子分別是催產素和前列 腺素,它們相互影響,協同作用 Fuchs研究發(fā)現:早產患者比同孕齡婦女具有較高的 催產素敏感性和催產素受體密度因此,用催產素受體 拮抗劑阻斷催產素與其受體的作用,應該是抗早產的一 種重要途徑 Atosiban（1巰基丙酸右旋酪氨酸(2乙基) 蘇氨酸8鳥氨酸催產素）是催產素的衍生物,是 催產素受體拮抗劑中的一種 目前發(fā)現催產素受體有三個亞型,在人類子宮平 滑肌細胞中主要是(3)H催產素催產素及其衍生 物呈劑量依賴性競爭結合(3)H催產素 Atosiban的用法與用量： Ferring藥品公司推薦分三階段連續(xù)治療的方案: 一旦診斷早產,即予首劑6.75mg靜脈推注,接著予 負荷劑量每分鐘300 g靜脈點滴維持3h,然后予維持 劑量每分鐘100 g靜脈點滴不超過45h一個總療程 不超過48h,總劑量最好不超過330mg。

已上市的規(guī)格有兩種:每瓶6.75mg的供靜脈推注用 ,每瓶37.5mg的供稀釋靜脈點滴用 Atosiban的副反應 臨床試驗中,常見的(發(fā)生率大于10%)副作用有惡心; 較常見的(發(fā)生率1%10%)有頭痛、眩暈、熱潮紅、嘔 吐; 不常見的(發(fā)生率0.1%1.0%)有發(fā)熱、不眠癥、瘙癢 、皮疹 因感染細菌或病毒易致胎膜早破，引起早產的發(fā)生約占全 部早產病例的40%,可見孕期感染是引起早產的重要原因之一, 但其確切機理尚不清楚 大量研究資料表明，感染的病原微生物可以產生蛋白水解 酶,水解胎膜外基質,降低組織的張力強度,同時細菌還可以激 活白細胞過氧化酶以加強細菌的蛋白水解酶,使胎膜的膠原纖 維合成減少,膜的脆性增加,另外細菌等微生物及其毒素誘導產 生前列腺素,使局部前列腺素增加,誘發(fā)宮縮,促使胎膜破裂 故當孕婦感染細菌時,及時準確選擇抗生素是必要的選 用的抗生素要對細菌敏感,且對母嬰不良反應很小 抗感染類藥物 促胎肺成熟 糖皮質激素的應用 糖皮質激素可通過胎盤,起到促進胎肺成熟糖皮質激 素可減少新生兒,降低圍生兒的死亡率約50%,并且能使腦室 周圍及腦室內出血減少,壞死性小腸炎發(fā)生率降低。

常用藥物為:地塞米松10mg肌注,1次/天,共2天(或6mg肌 注,2次/天,共2天);或用倍他米松12mg肌注,1次/天,共2天; 或地塞米松10mg羊膜腔內注入,不推薦常規(guī)使用 表面活性劑(PS)的應用 應用方法:有許多種,常用的為Curosurf 、Exosurf , 劑量為50200mg/kg,在B超定位下直接把PS注入羊膜腔靠近 胎兒的口、鼻孔處。